跳转到内容

尼洛替尼

维基百科，自由的百科全书
维基百科中的医学内容仅供参考，并不能视作专业意见。如需获取医疗帮助或意见，请咨询专业人士。详见医学声明。
尼洛替尼
临床资料
商品名Tasigna及其他
其他名称AMN107
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa608002
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径口服给药
药物类别抗肿瘤药
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度30%[5]
血浆蛋白结合率98%[5]
药物代谢肝脏 (绝大部分由CYP3A4介导)[5]
生物半衰期15-17小时[5]
排泄途径粪便 (93%)[5]
识别信息
  • 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-(trifluoromethyl)phenyl]-3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino]benzamide
CAS号641571-10-0  ☒N
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.166.395 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C28H22F3N7O
摩尔质量529.53 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)C(=O)Nc4cc(cc(c4)n5cc(nc5)C)C(F)(F)F
  • InChI=1S/C28H22F3N7O/c1-17-5-6-19(10-25(17)37-27-33-9-7-24(36-27)20-4-3-8-32-14-20)26(39)35-22-11-21(28(29,30)31)12-23(13-22)38-15-18(2)34-16-38/h3-16H,1-2H3,(H,35,39)(H,33,36,37) checkY
  • Key:HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N checkY

尼洛替尼（INN:nilotinib），是由瑞士诺华公司研制销售[6]，治疗慢性骨髓性白血病的第二代/新一代标靶药物[7]。尼洛替尼是在一项I型临床试验中被发现。其也因其临床编号而被称为AMN107。该药药效安全，并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼（imatinib）而产生的抗药性有很好的疗效。[8]在一项研究调查中，92%的患者（已经出现抗药性或药效迟钝性）通过五个月的疗程而获得正常的白细胞总量标准[9]。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，该药于2007年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗慢性骨髓性白血病。及后于2009年, 被欧洲药品管理局（EMA）批准治疗慢性骨髓性白血病。并于2011年在香港得到批准发售[7]。

2022年10月，诺华与药品专利池达成协议，授权生产尼洛替尼的仿制药（通用名药物）供应予中低收入国家使用[10][11]。此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单中[12].

医疗用途

[编辑]

尼洛替尼用于治疗费城染色体阳性 (Ph+) 的慢性髓细胞性白血病[2][5]。 此药物适用于以下情况：

  • 刚确诊患有处于慢性期费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病成人患者[2][4]。
  • 对先前以伊马替尼为主之疗法产生抗药性或无法耐受其副作用的、处于慢性期与加速期的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病成人患者[2][4] 。
  • 对先前以酪氨酸激酶抑制剂为主之疗法产生抗药性或无法耐受其副作用的、处于慢性期与加速期的费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病儿童患者[2][4]。

此药已在美国和欧盟注册为达希纳（英语：Tasigna），其主要用于针对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一线口服标靶治疗药物。

此药物分为150毫克及200毫克。

需每天服药两次，每次服药须相隔12小时。 例如第一剂药于早上十时服用,第二剂药应在晚上十时服用。

用膳前两小时之内及用膳后一小时内皆不宜服药。接受尼洛替尼治疗疗程间，切勿进食葡萄柚或饮用葡萄柚汁。

治疗

[编辑]

治疗方案的演进:

1990年代或以前，使用化学治疗干扰素及骨髓移植；21世纪，加入标靶治疗药物（酪氨酸激酶抑制剂 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI）；

最新《2013欧洲白血病网络(ELN)治疗指引》指出[13]：

  • 治疗方案3个月, BCR-ABL 病变基因数量 ≤10% (MR1)
  • 治疗方案6个月, BCR-ABL 病变基因数量 <1% (MR2)
  • 治疗方案12个月, BCR-ABL 病变基因数量 ≤0.1% (MR3)
  • BCR-ABL 病变基因数量 ≤0.0032% (即MR 4.5)为深层分子反应,基因达无法检测（undetectable）

临床数据显示,达MR4.5的患者,可使病情不会再恶化。

临床实验结果

[编辑]

ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼与旧一代伊马替尼相比[14]:

  • 于三个月时达致BCR/ABL病变基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%达标, 而接受伊马替尼的病人有67%达标
  • 于12个月时达致BCR/ABL病变基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%达标, 而接受伊马替尼的病人有22%达标
  • 于60个月时达致BCR/ABL病变基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%达标, 而接受伊马替尼的病人有31%达标

研究指出, 新一代尼洛替尼较旧一代伊马替尼有更佳的医疗效果。

其他有关尼洛替尼一线治疗的研究有ENEST1st，其显示尼洛替尼能令病人迅速达成深度反应，12个月时累计21%病人获得MR（分子生物学反应）4.5，24个月时更达到39%，几乎翻倍[15]。更多研究有关二线尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比较伊马替尼服用2年后转用尼洛替尼和继续伊马替尼的效果，结果显示尼洛替尼达到MR4.5的中位时间是24个月，而伊马替尼甚至在48个月时也未达到[16]。2101研究显示，二线转用尼洛替尼可令病人达到最佳治疗反应[17]；4年总体估计生存率达78%[18]。ENRICH研究显示因低级数慢性不良事件而由伊马替尼转用尼洛替尼的病人，其中一半获得了MR4.5，并且生活质素获得了整体改善[19]。

TKI治疗获得深度分子学反应持续超过2年的CML患者部分能够获得长期的无治疗缓解（treatment free remission, TFR），即功能性治愈。最新的ENESTfreedom研究证实了这个观点[20]。

  • 尼洛替尼停药96周后，48.9% (93/190)的病人仍处于TFR阶段并维持MMR，还有88个病人维持MR4.5
  • 46.3%(88/190)病人由于失去MMR（主要分子学反应，Major Molecular Response）而重启尼洛替尼治疗，经过中位数为7周的治疗后，98.9%(87/88)的病人重新获得MMR
  • 与肌肉骨骼痛相关的不良事件的频度于TFR的首48周内,与巩固期比较(17%)出现上升（34%）,随后在第二个48周内出现下降(9.0%)
  • ENESTop研究则显示，163名伊马替尼治疗失败后接受二线尼洛替尼治疗的病人，77.3% (126/163)达到了TFR的标准，58%与53%的病人分别在48周与96周时仍维持 TFR[21]。

副作用

[编辑]
参见：尼洛替尼副作用列表（英语：List of adverse effects of nilotinib）

尼洛替尼具有几种副作用，包括头痛、疲劳、肠胃道问题 (如恶心、呕吐、腹泻和便秘)、肌肉与关节疼痛、皮疹及其他皮肤疾病、类流感症状，以及血球数量减少。较不常见的心血管系统副作用则有：高血压、多种心律不整和QT间期延长。尼洛替尼也可能影响身体的电解质和血糖平衡[22]。 虽然尼洛替尼较伊马替尼和达沙替尼较少引起与肺部相关的不良反应，但仍有一篇病例报告指出，服用此药物的人曾因弥漫性肺出血（英语：Pulmonary hemorrhage Pulmonary hemorrhage）导致急性呼吸衰竭[23]。

FDA要求为尼洛替尼加上黑框警告，表示它可能引发心脏并发症[2][24]。使用此药物的禁忌症有：

应注意事项有[5]：

交互作用

[编辑]

据报导尼洛替尼是OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的基质。尼洛替尼与这两种转运蛋白的交互作用可能会改变其在肝脏的代谢路径，并导致转运蛋白介导的药物交互作用)[26]。尼洛替尼是OATP1B1转运蛋白的抑制剂，但对OATP1B3则无抑制作用[28]。

此外，尼洛替尼是CYP3A4酶的基质，因此葡萄柚汁及其他CYP3A4抑制剂会增加它的药效[29]，而贯叶连翘（圣约翰草，作草药使用）等诱导剂则会降低其药效[30]。患者回报提及石榴和杨桃也可能产生干扰。

药理学

[编辑]
Abl激酶结构域 (蓝色) 与尼洛替尼 (红色) 复合体的晶体结构。

尼洛替尼是一种激酶抑制剂，它能抑制费城染色体[31]、KIT、酪氨酸蛋白激酶 Lck（英语：Tyrosin-protein kinase Lck）、EPH 受体 A3（英语：EPH receptor A3）、Ephrin A 型受体 8（英语：EPHA8）、DDR1、盘状结构域受体 2（英语：Discoidin domain-containing receptor 2）、PDGFRB（英语：PDGFRB）、MAPK11（英语：MAPK11）和ZAK（英语：ZAK）等激酶[32]。尼洛替尼与伊马替尼在结构上相似[33]，但在抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性以及抑制Bcr-Abl表现细胞增值方面，它的效力比伊马替尼强10至30倍[33][34][35][36]。

历史

[编辑]
参见：Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂#历史（英语：Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitor#History）

尼洛替尼是由诺华公司所开发[37]。这款药物的研发是基于Abl激酶与伊马替尼（药物）结合后所形成的复合体结构，以解决患者对伊马替尼的不耐受性和抗药性问题[38][34][35]。

社会与文化

[编辑]

法律地位

[编辑]

尼洛替尼获多国批准用于医疗用途：

研究

[编辑]

帕金森氏症

[编辑]

有初步的证据显示尼洛替尼可能对帕金森氏症有益处。一项小型临床试验显示此药物或许能阻止病情恶化并改善症状[41]。

然而该试验也发现尼洛替尼会产生严重的副作用，包括感染、肝功能测试异常、幻觉和心脏病发作。此外，对帕金森氏症的益处在停药后也随之消失，这让人们质疑它是否真的能改变疾病进程。尼洛替尼目前正在进行治疗帕金森氏症的第二期研究[42] 。由于媒体对这项小型早期临床试验过度热炒，科学家和医疗专业人士都建议，对于尼洛替尼在帕金森氏症方面的效果应保持谨慎乐观的态度[43][44]。此外，也有报导指出有肌张力障碍和认知障碍的副作用[45]。

其他用途与研究

[编辑]

诺华公司于2011年4月宣布，根据独立数据监测委员会的建议，中止尼洛替尼作为胃肠道基质肿瘤一线疗法的第三期临床试验[46]。中期结果显示，此药物不太可能比诺华的另一款药物 Gleevec (伊马替尼) 具有优势，而后者正是目前治疗此疾病的标准疗法。

低剂量尼洛替尼也正在被研究用于治疗阿兹海默症、肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)、失智症和亨丁顿舞蹈症[47]。

此外，科学家正尝试将尼洛替尼透过"共振声波混合技术" ，制备成"无定形固体分散物"，以试图避免Tasigna与食物产生交互作用（尼洛替尼的药效会受到食物的影响。通常表示药物吸收不稳定，可能导致药效降低或产生更多副作用。为确保药物发挥作用，患者通常需要严格遵守服药时间，例如空腹服用）。目前已对26位健康志愿者进行相关研究，但尚未展开更大规模的试验[48]。

参考文献

[编辑]
  1. ^ 1.0 1.1 Tasigna Summary of Product Characteristics (SmPC). (emc). 2023-10-05 [2024-11-13]. （原始内容存档于2024-03-02）. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Tasigna- nilotinib capsule. DailyMed. 2024-02-08 [2024-03-09]. 
  3. ^ Danziten- nilotinib tablet. DailyMed. 2024-11-01 [2024-12-23]. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Tasigna EPAR. European Medicines Agency (EMA). 2006-05-22 [2024-08-27]. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 Tasigna (nilotinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. [2014-01-25]. （原始内容存档于2021-07-17）. 
  6. ^ 重磅 诺华3个产品及新适应症纳入国家医保谈判药品目录，6个目录内产品原有适应症成功续约. 诺华中国. [2023-01-12]. 
  7. ^ 7.0 7.1 口服標靶藥物病人須知尼洛替尼Nilotinib. 医院管理局. [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-12）. 
  8. ^ Kantarjian H; et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51. PMID 16775235. doi:10.1056/NEJMoa055104. 
  9. ^ Patients with treatment-resistant leukemia achieve high responses to Tasigna (nilotinib) in first published clinical trial results. MediaReleases (Novartis). 2006-06-14 [2009-08-04]. （原始内容存档于2011-07-09）. 
  10. ^ Novartis seals deal to license high-priced cancer drug. swissinfo.ch. 2022-10-22 [2023-01-12]. （原始内容存档于2023-01-25）. 
  11. ^ First-Time Generic Drug Approvals 2024. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2024-03-08 [2024-03-09]. （原始内容存档于2021-01-26）. 
  12. ^ World Health Organization. The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. 2023. hdl:10665/371090 可免费查阅. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02. 
  13. ^ Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84.
  14. ^ Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30(5): 1044–1054.
  15. ^ Hochhaus A, et al.Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study. Leukemia. 2016; 30(1): 57-64.
  16. ^ Hughes TP, et al. Sustained deep molecular responses in patients switched to nilotinib due to persistent BCR-ABL1 on imatinib: final ENESTcmr randomized trial results. Leukemia. 2017; 31: 2529–31.
  17. ^ Kantarjian HM, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117:1141-45.
  18. ^ Giles FJ, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107-112.
  19. ^ Cortes J, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. Evaluating the impact of a switch to nilotinib on imatinib-related chronic low-grade adverse events in patients with CML-CP: the ENRICH study. 2016; 16(5): 286-296.
  20. ^ Ross DM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Feb 22. [Epub ahead of print].
  21. ^ Mahon FX, et al.Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018 Feb 20. [Epub ahead of print]
  22. ^ 22.0 22.1 Complete Nilotinib information from Drugs.com. Drugs.com. [2014-01-25]. （原始内容存档于2014-02-01）. 
  23. ^ Donatelli C, Chongnarungsin D, Ashton R. Acute respiratory failure from nilotinib-associated diffuse alveolar hemorrhage. Leukemia & Lymphoma. October 2014, 55 (10): 2408–2409. PMID 24467220. S2CID 43118790. doi:10.3109/10428194.2014.887714. 
  24. ^ FDA Approves Tasigna for Treatment of Philadelphia Chromosome Positive Chronic Myeloid Leukemia. U.S. Food and Drug Administration. 2007-10-30 [2009-08-04]. （原始内容存档于2009-08-27）. 
  25. ^ 25.0 25.1 Tasigna nilotinib (PDF). TGA eBusiness Services. 2013-10-21. [2014-01-25]. （原始内容存档于2017-04-06）. 
  26. ^ 26.0 26.1 Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK. Role of OATP-1B1 and/or OATP-1B3 in hepatic disposition of tyrosine kinase inhibitors. Drug Metabolism and Drug Interactions. March 2014, 29 (3): 179–190. PMC 4407685 可免费查阅. PMID 24643910. doi:10.1515/dmdi-2013-0062. 
  27. ^ British national formulary : BNF 76 76. Pharmaceutical Press. 2018: 960. ISBN 978-0-85711-338-2. 
  28. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK. Inhibition of OATP-1B1 and OATP-1B3 by tyrosine kinase inhibitors. Drug Metabolism and Drug Interactions. May 2014, 29 (4): 249–259. PMC 4407688 可免费查阅. PMID 24807167. doi:10.1515/dmdi-2014-0014. 
  29. ^ Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD. Grapefruit juice-drug interactions. British Journal of Clinical Pharmacology. August 1998, 46 (2): 101–110. PMC 1873672 可免费查阅. PMID 9723817. doi:10.1046/j.1365-2125.1998.00764.x. 
  30. ^ Komoroski BJ, Zhang S, Cai H, Hutzler JM, Frye R, Tracy TS, Strom SC, Lehmann T, Ang CY, Cui YY, Venkataramanan R. Induction and inhibition of cytochromes P450 by the St. John's wort constituent hyperforin in human hepatocyte cultures. Drug Metabolism and Disposition. May 2004, 32 (5): 512–518. PMID 15100173. doi:10.1124/dmd.32.5.512. 
  31. ^ Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. British Journal of Cancer. June 2006, 94 (12): 1765–1769. PMC 2361347 可免费查阅. PMID 16721371. doi:10.1038/sj.bjc.6603170. 
  32. ^ Manley PW, Drueckes P, Fendrich G, Furet P, Liebetanz J, Martiny-Baron G, Mestan J, Trappe J, Wartmann M, Fabbro D. Extended kinase profile and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. March 2010, 1804 (3): 445–453. PMID 19922818. doi:10.1016/j.bbapap.2009.11.008. 
  33. ^ 33.0 33.1 Manley PW, Cowan-Jacob SW, Mestan J. Advances in the structural biology, design and clinical development of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. December 2005, 1754 (1–2): 3–13. PMID 16172030. doi:10.1016/j.bbapap.2005.07.040. 
  34. ^ 34.0 34.1 Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H. Nilotinib for the treatment of chronic myeloid leukemia: An evidence-based review. Core Evidence. June 2010, 4: 207–213. PMC 2899790 可免费查阅. PMID 20694077. doi:10.2147/CE.S6003 可免费查阅. 
  35. ^ 35.0 35.1 Olivieri A, Manzione L. Dasatinib: a new step in molecular target therapy. Annals of Oncology. June 2007, 18 (Suppl 6): vi42–vi46. PMID 17591830. doi:10.1093/annonc/mdm223 可免费查阅. 
  36. ^ Breccia M, Alimena G. Nilotinib: a second-generation tyrosine kinase inhibitor for chronic myeloid leukemia. Leukemia Research. February 2010, 34 (2): 129–134. PMID 19783301. doi:10.1016/j.leukres.2009.08.031. 
  37. ^ Nilotinib Monograph for Professionals. Drugs.com. [2019-11-14]. （原始内容存档于2021-07-14）. 
  38. ^ Manley PW, Stiefl N, Cowan-Jacob SW, Kaufman S, Mestan J, Wartmann M, Wiesmann M, Woodman R, Gallagher N. Structural resemblances and comparisons of the relative pharmacological properties of imatinib and nilotinib. Bioorganic & Medicinal Chemistry. October 2010, 18 (19): 6977–6986. PMID 20817538. doi:10.1016/j.bmc.2010.08.026. 
  39. ^ Drug Approval Package: Tasigna (Nilotinib) NDA #022068. U.S. Food and Drug Administration. 2008-03-14 [2024-11-13]. （原始内容存档于2024-09-27）. 
  40. ^ Tasigna : EPAR - Product Information (PDF). European Medicines Agency. Novartis Europharm Ltd. 2013-10-18 [2014-01-25]. （原始内容 (PDF)存档于2014-02-04）. 
  41. ^ Pagan F, Hebron M, Valadez EH, Torres-Yaghi Y, Huang X, Mills RR, Wilmarth BM, Howard H, Dunn C, Carlson A, Lawler A, Rogers SL, Falconer RA, Ahn J, Li Z, Moussa C. Nilotinib Effects in Parkinson's disease and Dementia with Lewy bodies. Journal of Parkinson's Disease. July 2016, 6 (3): 503–517. PMC 5008228 可免费查阅. PMID 27434297. doi:10.3233/JPD-160867. 
  42. ^ Dash D, Goyal V. Anticancer Drugs for Parkinson's Disease: Is It a Ray of Hope or Only Hype?. Annals of Indian Academy of Neurology. 2019, 22 (1): 13–16. PMC 6327695 可免费查阅. PMID 30692753. doi:10.4103/aian.AIAN_177_18 可免费查阅. 
  43. ^ Robledo I, Jankovic J. Media hype: Patient and scientific perspectives on misleading medical news. Movement Disorders. September 2017, 32 (9): 1319–1323. PMID 28370445. S2CID 30022509. doi:10.1002/mds.26993. 
  44. ^ Wyse RK, Brundin P, Sherer TB. Nilotinib - Differentiating the Hope from the Hype. Journal of Parkinson's Disease. July 2016, 6 (3): 519–522. PMC 5044778 可免费查阅. PMID 27434298. doi:10.3233/JPD-160904. 
  45. ^ Dash D, Goyal V. Anticancer Drugs for Parkinson's Disease: Is It a Ray of Hope or Only Hype?. Annals of Indian Academy of Neurology. 2019, 22 (1): 13–16. PMC 6327695 可免费查阅. PMID 30692753. doi:10.4103/aian.AIAN_177_18 可免费查阅. 
  46. ^ Global Novartis News Archive. [February 18, 2014]. （原始内容存档于February 22, 2014）. 
  47. ^ Cancer drug prevents build-up of toxic brain protein. MedicalXpress.com. 2013-05-10 [2017-04-11]. （原始内容存档于April 11, 2017）. 
  48. ^ US20250032491A1,Wertz, Christian F.; Tzehaw Chen & Joseph McTarsney,“Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof”,发行于2025-01-30 
检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=尼洛替尼&oldid=90064892”