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尼洛替尼

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尼洛替尼
臨床資料
商品名Tasigna及其他
其他名稱AMN107
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa608002
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: D
给药途径口服給藥
藥物類別抗腫瘤藥
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度30%[5]
血漿蛋白結合率98%[5]
药物代谢肝臟 (絕大部分由CYP3A4介導)[5]
生物半衰期15-17小時[5]
排泄途徑糞便 (93%)[5]
识别信息
  • 4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-(trifluoromethyl)phenyl]-3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino]benzamide
CAS号641571-10-0  ☒N
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.166.395 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C28H22F3N7O
摩尔质量529.53 g·mol−1
3D模型（JSmol）
  • Cc1ccc(cc1Nc2nccc(n2)c3cccnc3)C(=O)Nc4cc(cc(c4)n5cc(nc5)C)C(F)(F)F
  • InChI=1S/C28H22F3N7O/c1-17-5-6-19(10-25(17)37-27-33-9-7-24(36-27)20-4-3-8-32-14-20)26(39)35-22-11-21(28(29,30)31)12-23(13-22)38-15-18(2)34-16-38/h3-16H,1-2H3,(H,35,39)(H,33,36,37) checkY
  • Key:HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N checkY

尼洛替尼（INN:nilotinib），是由瑞士諾華公司研製銷售[6]，治療慢性骨髓性白血病的第二代/新一代標靶藥物[7]。尼洛替尼是在一项I型临床试验中被发现。其也因其临床编号而被称为AMN107。该药药效安全，并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼（imatinib）而产生的抗药性有很好的疗效。[8]在一项研究调查中，92%的患者（已经出现抗药性或药效迟钝性）通过五个月的疗程而获得正常的白细胞总量标准[9]。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，該藥於2007年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用於治療慢性骨髓性白血病。及後於2009年, 被欧洲药品管理局（EMA）批准治療慢性骨髓性白血病。並於2011年在香港得到批准發售[7]。

2022年10月，諾華與藥品專利池達成協議，授權生產尼洛替尼的仿製藥（通用名藥物）供應予中低收入國家使用[10][11]。此藥物已列入世界衛生組織基本藥物標準清單中[12].

醫療用途

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尼洛替尼用於治療費城染色體陽性 (Ph+) 的慢性髓細胞性白血病[2][5]。 此藥物適用於以下情況：

  • 剛確診患有處於慢性期費城染色體陽性慢性髓細胞性白血病成人患者[2][4]。
  • 對先前以伊馬替尼為主之療法產生抗藥性或無法耐受其副作用的、處於慢性期與加速期的費城染色體陽性慢性髓細胞性白血病成人患者[2][4] 。
  • 對先前以酪氨酸激酶抑制劑為主之療法產生抗藥性或無法耐受其副作用的、處於慢性期與加速期的費城染色體陽性慢性髓細胞性白血病兒童患者[2][4]。

此藥已在美国和欧盟注册为达希纳（英語：Tasigna），其主要用於針對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一線口服標靶治療藥物。

此藥物分為150毫克及200毫克。

需每天服藥兩次，每次服藥須相隔12小時。 例如第一劑藥於早上十時服用,第二劑藥應在晚上十時服用。

用膳前兩小時之內及用膳後一小時內皆不宜服藥。接受尼洛替尼治療療程間，切勿進食葡萄柚或飲用葡萄柚汁。

治療

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治療方案的演進:

1990年代或以前，使用化學治療干擾素及骨髓移植；21世紀，加入標靶治療藥物（酪氨酸激酶抑制劑 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI）；

最新《2013歐洲白血病網絡(ELN)治療指引》指出[13]：

  • 治療方案3個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤10% (MR1)
  • 治療方案6個月, BCR-ABL 病變基因數量 <1% (MR2)
  • 治療方案12個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.1% (MR3)
  • BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.0032% (即MR 4.5)為深層分子反應,基因達無法檢測（undetectable）

臨床數據顯示,達MR4.5的患者,可使病情不會再惡化。

臨床實驗結果

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ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比[14]:

  • 於三個月時達致BCR/ABL病變基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%達標, 而接受伊馬替尼的病人有67%達標
  • 於12個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%達標, 而接受伊馬替尼的病人有22%達標
  • 於60個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%達標, 而接受伊馬替尼的病人有31%達標

研究指出, 新一代尼洛替尼較舊一代伊馬替尼有更佳的醫療效果。

其他有關尼洛替尼一線治療的研究有ENEST1st，其顯示尼洛替尼能令病人迅速達成深度反應，12個月時累計21%病人獲得MR（分子生物學反應）4.5，24個月時更達到39%，幾乎翻倍[15]。更多研究有關二線尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比較伊馬替尼服用2年後轉用尼洛替尼和繼續伊馬替尼的效果，結果顯示尼洛替尼達到MR4.5的中位時間是24個月，而伊馬替尼甚至在48個月時也未達到[16]。2101研究顯示，二線轉用尼洛替尼可令病人達到最佳治療反應[17]；4年總體估計生存率達78%[18]。ENRICH研究顯示因低級數慢性不良事件而由伊馬替尼轉用尼洛替尼的病人，其中一半獲得了MR4.5，並且生活質素獲得了整體改善[19]。

TKI治療獲得深度分子學反應持續超過2年的CML患者部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治癒。最新的ENESTfreedom研究證實了這個觀點[20]。

  • 尼洛替尼停藥96周後，48.9% (93/190)的病人仍處於TFR階段並維持MMR，還有88個病人維持MR4.5
  • 46.3%(88/190)病人由於失去MMR（主要分子學反應，Major Molecular Response）而重啟尼洛替尼治療，經過中位數為7周的治療後，98.9%(87/88)的病人重新獲得MMR
  • 與肌肉骨骼痛相關的不良事件的頻度於TFR的首48周內,與鞏固期比較(17%)出現上升（34%）,隨後在第二個48周內出現下降(9.0%)
  • ENESTop研究則顯示，163名伊馬替尼治療失敗後接受二線尼洛替尼治療的病人，77.3% (126/163)達到了TFR的標準，58%與53%的病人分別在48周與96周時仍維持 TFR[21]。

副作用

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参见：尼洛替尼副作用列表（英语：List of adverse effects of nilotinib）

尼洛替尼具有幾種副作用，包括頭痛、疲勞、腸胃道問題 (如噁心、嘔吐、腹瀉和便秘)、肌肉與關節疼痛、皮疹及其他皮膚疾病、類流感症狀，以及血球數量減少。較不常見的心血管系統副作用則有：高血壓、多種心律不整和QT間期延長。尼洛替尼也可能影響身體的電解質和血糖平衡[22]。 雖然尼洛替尼較伊馬替尼和達沙替尼較少引起與肺部相關的不良反應，但仍有一篇病例報告指出，服用此藥物的人曾因彌漫性肺出血（英语：Pulmonary hemorrhage Pulmonary hemorrhage）導致急性呼吸衰竭[23]。

FDA要求為尼洛替尼加上黑框警告，表示它可能引發心臟併發症[2][24]。使用此藥物的禁忌症有：

應注意事項有[5]：

交互作用

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據報導尼洛替尼是OATP1B1和OATP1B3轉運蛋白的基質。尼洛替尼與這兩種轉運蛋白的交互作用可能會改變其在肝臟的代謝路徑，並導致轉運蛋白介導的藥物交互作用)[26]。尼洛替尼是OATP1B1轉運蛋白的抑制劑，但對OATP1B3則無抑制作用[28]。

此外，尼洛替尼是CYP3A4酶的基質，因此葡萄柚汁及其他CYP3A4抑制劑會增加它的藥效[29]，而貫葉連翹（聖約翰草，作草藥使用）等誘導劑則會降低其藥效[30]。患者回報提及石榴和楊桃也可能產生干擾。

藥理學

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Abl激酶結構域 (藍色) 與尼洛替尼 (紅色) 複合體的晶體結構。

尼洛替尼是一種激酶抑制劑，它能抑制費城染色體[31]、KIT、酪氨酸蛋白激酶 Lck（英语：Tyrosin-protein kinase Lck）、EPH 受體 A3（英语：EPH receptor A3）、Ephrin A 型受體 8（英语：EPHA8）、DDR1、盤狀結構域受體 2（英语：Discoidin domain-containing receptor 2）、PDGFRB（英语：PDGFRB）、MAPK11（英语：MAPK11）和ZAK（英语：ZAK）等激酶[32]。尼洛替尼與伊馬替尼在結構上相似[33]，但在抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性以及抑制Bcr-Abl表現細胞增值方面，它的效力比伊馬替尼強10至30倍[33][34][35][36]。

歷史

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参见：Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑#歷史（英语：Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitor#History）

尼洛替尼是由諾華公司所開發[37]。這款藥物的研發是基於Abl激酶與伊馬替尼（藥物）結合後所形成的複合體結構，以解決患者對伊馬替尼的不耐受性和抗藥性問題[38][34][35]。

社會與文化

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法律地位

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尼洛替尼獲多國批准用於醫療用途：

研究

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帕金森氏症

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有初步的證據顯示尼洛替尼可能對帕金森氏症有益處。一項小型臨床試驗顯示此藥物或許能阻止病情惡化並改善症狀[41]。

然而該試驗也發現尼洛替尼會產生嚴重的副作用，包括感染、肝功能測試異常、幻覺和心臟病發作。此外，對帕金森氏症的益處在停藥後也隨之消失，這讓人們質疑它是否真的能改變疾病進程。尼洛替尼目前正在進行治療帕金森氏症的第二期研究[42] 。由於媒體對這項小型早期臨床試驗過度熱炒，科學家和醫療專業人士都建議，對於尼洛替尼在帕金森氏症方面的效果應保持謹慎樂觀的態度[43][44]。此外，也有報導指出有肌張力障礙和認知障礙的副作用[45]。

其他用途與研究

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諾華公司於2011年4月宣佈，根據獨立數據監測委員會的建議，中止尼洛替尼作為胃腸道基質腫瘤一線療法的第三期臨床試驗[46]。中期結果顯示，此藥物不太可能比諾華的另一款藥物 Gleevec (伊馬替尼) 具有優勢，而後者正是目前治療此疾病的標準療法。

低劑量尼洛替尼也正在被研究用於治療阿茲海默症、肌萎縮性側索硬化症 (ALS)、失智症和亨丁頓舞蹈症[47]。

此外，科學家正嘗試將尼洛替尼透過"共振聲波混合技術" ，製備成"無定形固體分散物"，以試圖避免Tasigna與食物產生交互作用（尼洛替尼的藥效會受到食物的影響。通常表示藥物吸收不穩定，可能導致藥效降低或產生更多副作用。為確保藥物發揮作用，患者通常需要嚴格遵守服藥時間，例如空腹服用）。目前已對26位健康志願者進行相關研究，但尚未展開更大規模的試驗[48]。

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